腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致許多人類疾病發(fā)生，包括1型糖尿病和2型糖尿病。腸道菌群與腸促胰素間關(guān)系密切，兩者相互影響。腸促胰素效應(yīng)減弱與 糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前，基于腸促胰素效應(yīng)研發(fā)的腸促胰素類降糖藥物在2型糖尿病 的臨床治療中占重要地位。

　　腸道菌群受飲食、藥物、年齡、性別等多種因素影響。腸道微生物群組成的變化則影響宿主的健康及其所患疾病的狀態(tài)。很多與腸道菌群相關(guān)的主要代謝產(chǎn)物及其潛在生物學(xué)功能已被發(fā)現(xiàn)。腸道微生物失調(diào)可導(dǎo)致許多人類疾病發(fā)生，包括肥胖癥和糖尿病。以腸道菌群為切入點來探索糖尿病發(fā)病的分子機制已成為研究新熱點。動物和人體研究已發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病宿主與非糖尿病宿主的腸道菌群結(jié)構(gòu)顯著不同。與對照組相比，1型糖尿病易感大鼠腸道內(nèi)乳酸菌、布氏桿菌、雙歧桿菌等數(shù)量顯著減少，而類桿菌、真桿菌和瘤胃 球菌等 數(shù)量顯著增多。人體研究也得到了類似的結(jié)果，在門水平，1型糖尿病患兒較健康兒童腸道內(nèi)放線菌、厚壁菌的豐度顯著減少，厚壁菌、擬桿菌的比例均顯著降低；在屬水平，1型糖尿病患兒腸道內(nèi)以梭狀芽孢桿菌、類桿菌和韋榮球菌為主，而健康兒童腸道內(nèi)乳酸菌、雙歧桿菌、球狀布氏桿菌/直腸真桿菌和普氏桿菌的數(shù)量。1型糖尿病被認(rèn)為是由先天性和適應(yīng)性免疫誘導(dǎo)的β細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。關(guān)于腸道菌群如何引發(fā)1型糖尿病的機制目前尚不完全明了。有研究結(jié)果提示，腸道菌群可能通過Toll樣受體4(Toll-likereceptor4，TLR4)和髓樣分化因子 (myeloid differentiation factor88，MyD88)途徑 影響1型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。有研究結(jié)果也提示，腸道菌群可能通過改變腸道黏膜完整性導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生。在糖尿病預(yù)防和預(yù)測(DIPP)研究中，新發(fā)1型糖尿病患者的腸道菌群組成與健康對照組顯著不同。健康對照組有更多產(chǎn)生乳酸和丁酸的細(xì)菌可誘導(dǎo)黏蛋白合成，以維持腸道黏膜完整性; 而1型糖尿病組有更多利用乳酸產(chǎn)生非丁酸的細(xì)菌阻止黏蛋白合成，從而導(dǎo)致β細(xì)胞自身免疫損傷和1型糖尿病發(fā)生。但目前關(guān)于腸道菌群失調(diào)引發(fā)1型糖尿病的機制仍需要進(jìn)行更多的研究來探討。

　　腸道菌群失調(diào)與肥胖、2型糖尿病的發(fā)生 、發(fā)展密切相關(guān)，其表現(xiàn)為腸道菌群豐度減少，擬桿菌門增多，厚壁菌門和細(xì)菌代謝產(chǎn)物丁酸鹽減少等。來自人類和動物研究的證據(jù)表明，腸道菌群是介導(dǎo)減肥手術(shù)、飲食控制和降糖藥物治療效果的共同途徑。腸道菌群參與2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的可能機制如下。① 產(chǎn)生短鏈脂肪酸( short -chainfattyacid， SCFA ) 和介導(dǎo)釋放腸道激素。細(xì)菌發(fā)酵的主要產(chǎn)物是SCFA，除了作為能源物質(zhì)或信號分子，通過與游離脂肪酸受體( free fatty acidreceptor ，F(xiàn)FAR)2和FFAR3結(jié)合，介導(dǎo)腸促胰素———胰高血糖素樣肽1 ( glucagon - like peptide1，GLP- 1 ) 和 肽YY( peptideYY，PYY) 的釋放。②調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和影響腸道屏障功能。初級膽汁酸在回腸和結(jié)腸上段細(xì)菌的作用下形成次級膽汁酸。膽汁酸作為信號分子， 通過激活法尼醇X受體(farnesoid Xreceptor，F(xiàn)XR ) 等一系列調(diào)節(jié)，參與脂質(zhì)和血糖代謝。此外，次級膽汁酸還可通過激活G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5(G protein -coupledreceptorforbileacids，TGR5)，誘導(dǎo)腸道L細(xì)胞分泌GLP- 1， 促進(jìn)棕色脂肪組織產(chǎn)熱來增加能量消耗，可改善飲食誘導(dǎo)性肥胖。③破壞腸道免疫系統(tǒng)和引發(fā)組織慢性低度炎癥，引起胰島素抵抗。其中，腸道菌群通過介導(dǎo)腸促胰素參與能量平衡和葡萄糖穩(wěn)態(tài)是重點內(nèi)容。

　　腸促胰素是一 類腸源性激素，因其具有葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用而得名。目前已發(fā)現(xiàn)的腸促胰素主要包括2種，即葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (glucose - dependentinsulinotropicpeptide，GIP)和GLP- 1。由胃腸道K細(xì)胞分泌的GIP和L細(xì)胞分泌的GLP-1均具有葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用。腸促胰素效應(yīng)減弱被發(fā)現(xiàn)與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。目前，GLP-1受體激動劑作為腸促胰素類降糖藥物在2型糖尿病的臨床治療中占重要地位。GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官或組織，包括胰腺、腎臟、心臟、血管內(nèi)皮、胃腸道、肺、垂體、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，故GLP-1具有多重生物學(xué)效應(yīng)，其主要作用如下。①調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)：GLP-1在胰島可促進(jìn)胰島素合成和葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌。在高血糖狀態(tài)下能抑制α細(xì)胞分泌胰升糖素，抑制肝糖輸出，從而降低血糖水平。GLP- 1在胰腺外組織中可通過延緩胃排空、增加飽 腹感和降低食欲，來減輕體重，改善胰島素抵抗，促進(jìn)外周組織葡萄糖攝取。因此，GLP-1可通過胰內(nèi)和胰外多種途徑維持機體血糖穩(wěn)態(tài)，來控制血糖水平。② 改善胰島β細(xì)胞功能：GLP-1不僅可直接升高葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2和葡萄糖激酶水平，增強β細(xì)胞胰島素分泌功能，還可促進(jìn)β細(xì)胞增殖、新生，抑制β細(xì)胞凋亡，增加β細(xì)胞數(shù)量。此外，GLP-1還可通過降低血糖、游離脂肪酸水平，來減輕糖脂毒性，間接發(fā)揮對β細(xì)胞的保護(hù)作用。

　　腸道菌群失衡與糖代謝異常間的關(guān)系已被證實，但目前已發(fā)表的臨床研究中，關(guān)于通過補充益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群來預(yù)防和治療糖尿病的研究結(jié)果卻不盡理想。絕大部分研究結(jié)果提示，單純補充益生菌并不能改善糖尿病或糖尿病前期患者的血糖水平，也不能降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。究其原因可能與研究設(shè)計有關(guān)，如選取的益生菌菌株、樣本量較小、益生菌預(yù)的時間較短等;但益生元的使用仍有改善糖代謝異常的作用。因此，期待更大樣本量、更長研究時間，以及嚴(yán)格設(shè)計的隨機、安慰劑對照研究來進(jìn)一步探討益生菌對糖代謝的影響，評估益生菌與益生元對糖代謝影響的差異。此外，基于SCFA和腸促胰素是聯(lián)結(jié)腸道菌群和能量代謝的關(guān)鍵物質(zhì)，在益生菌菌株選擇方面，應(yīng)以此為機制選擇能產(chǎn)生特定SCFA，以 及能以促進(jìn)腸促胰素分泌為靶向的菌株。腸道菌群受飲食、藥物、年齡、性別、遺傳等多種因素影響，故益生菌治療應(yīng)綜合考慮個體和菌群的特點，進(jìn)行個性化的治療。